大麻二酚在免疫系统中的研究进展

大麻制剂，如印度大麻，已用于医药。大麻化学 调查始于19 世纪中叶，其化学研究的一个重要趋势 是以追求活跃的天然产物。许多纯的生物碱从不同 的植 物 中 被 分 离 出 来 如 吗 啡、可 卡 因、马 钱 子 碱 等［1，2］。然而，大多数的萜类化合物如大麻直到本世 纪末甚至更晚仍没有被分离出来［3－4］。直到1964年Δ9－tetrahydrocannabinol( Δ9－THC) ［5－6］大麻的主要成 分，其纯物质被分离出之后不久，其合成被广泛使用。

这些化学技术的进步导致 Δ9－THC 以及大麻二酚被 广泛报道。然而，在 1940 年代和 1930 年代，在美国 和许多其他国家，其滥用的危害导致了禁止大麻类如 CBD 及其药用成分的使用［7］。几十年过去，大麻类如 CBD 治疗价值又被重新考虑了，尽管现在他们的使用 是严格禁止的。因此我们在其治疗免疫系统相关疾 病做一论述。

01

大麻二酚发现史

1964 年Santavy 提出大麻二酚的立体结构，1977 年，Jones 测定了CBD 的晶体结构［8］。20 世纪 90 年代，大麻的两种受体被提出，中枢性大麻受体 CB1 和 外周性大麻受体 CB2，二者在组织分布上没有绝对差 异性，只是其表达数量不同。大麻二酚对受体结合力 强度与其药理作用方面高度相关联［9］。CBD 的作用 机制目前仍不清楚，但其抗惊厥，抗氧化，抗呕吐、抗 炎镇痛等药理活性作用不断被报道［10］。

02

大麻二酚治疗应用进展

2．1 抗呕吐作用 几个世纪以来，大麻能增加食欲和食 物摄入量。

最近这种倾向的药物被证实是CB1受体在中枢控制食欲，外周新陈代谢，和体重调节上起了重要作用。CB1 编码基因的遗传变异CNＲ1与男性肥 胖相关的表型有关。在动物身上，CB1 受体对抗减少 对美味食物的动机。另一面是厌食症。在肥胖人群 减肥是主要目标，Dronabinol( 合成 THC) 与改善食欲 有关。在与体重相关的艾滋病患者比较中，它在厌食 症中被发现是安全的和有效的增加食欲，改善情绪， 减少恶心。在 HIV 消耗综合征治疗，Dronabinol 被发现是安全的和有效的。大麻类在控制化疗相关疾病中有积极的作用。大麻二酚其拥有更有效的止吐作用［11，12］。

2．2 止痛作用 大麻作为缓解疼痛的药物已经使用了 几千年。

证据表明大麻类在疼痛调节机制上可能是 通过抑制神经疼痛的传导。考虑到大麻类所产生的 影响，他们提出了一个有前途的治疗三叉神经痛的临 床管理的方法。THC、CBD 被发现阻止 5 －羟色胺的 释放。THC 在地中海热患者，慢性复发疼痛和胃肠道 炎症中能高度显著减少疼痛。有发现证明以大麻为 基础的药物治疗慢性疼痛与臂丛根撕裂有所改善。在一个匿名的横断面调查报告显示出慢性疼痛患者 ( 35%) 有使用大麻用于缓解疼痛。大麻可治疗艾滋 病患者食欲，改善肌肉疼痛、恶心、焦虑、神经疼痛、抑 郁、和感觉异常［13－15］。不仅 THC，而且其他大麻类如 CBD 可能影响不同类型的疼痛。另一个大麻素有效 地降低慢性神经性疼痛，尽管指出大麻素的副作用 ( 疲劳、口干、头晕、出汗) ［16］。新药 Sativex 是第一个以大麻为基础的药品进行常规临床开发和批准的处方药。有效治疗多发性硬化症的症状，尤其是痉挛状 态和神经性疼痛。新药 Sativex 已被批准用于神经性疼痛。

2．3 抗炎和抗氧化作用 炎症、自身免疫反应、脱髓鞘和轴突损伤的发病机理被认为与大麻素化合物的参 与治疗这种疾病有关。

在临床试验中，它已经表明大 麻相关的衍生品能缓解疼痛，这不是唯一的大麻类在 ·297·当代临床医刊 这个疾病的积极影响。在大鼠实验性自身免疫性脑 脊髓炎中，THC 显著降低最大实验性自身免疫性脑脊 髓炎［17］。从 MS 患者的脑组织样品中显示大麻素 CB1 和 CB2 受体和脂肪酸酰胺水解酶参与神经系统。MS 患者的痉挛状态是一种常见的神经系统状况、中 风、脑瘫、脊髓受伤。动脉粥样硬化是一种慢性炎性 疾病，在西方国家是心脏病和中风的主要原因。低剂 量的口服治疗 THC 能抑制动脉粥样硬化进展，THC 治疗动脉粥样硬化可能是一个有价值的目标。CBD 已被证明拥有强有力的抗炎和抗氧化作用。

2．4 抗痉挛作用帕金森病( PD) 是一种慢性、进行性 神经退行性疾病［18］。

帕金森病的主要病理特征是多巴胺( DA) 的变性包含黑质神经元，从而导致严重去 神经的状态。纹状体的多巴胺介导控制功能的不可逆损失导致 PD 症状发生，即动作迟缓、震颤。有人 提议大麻类可能有一些有利影响治疗PD．最近的研究在动物模型和临床表明，CB1 受体拮抗剂可能在治 疗帕金森的症状是有用的，CB 受体激动剂和拮抗剂 似乎帮助改善帕金森症状。在临床试验中，大麻素受 体激动剂显著降低在 PD 患者中运动障碍．至少似乎 能够治疗一些神经系统疾病的症状［19］。肌萎缩性脊髓侧索硬化( ALS) 是一种致命的神经退行性疾病其 特点是脊髓运动神经元，脑干和运动皮层选择性的损失。许多大麻的治疗可能适用于ALS 的疾病管理。这些包括镇痛，肌肉松弛，唾液减少，刺激食欲，睡眠诱导。此外，其强大的抗氧化和神经保护效应可能延长神经元细胞的生存［20］。结果表明，大麻类对ALS有显著的神经保护效应，THC 还被发现延缓疾病的进 展。ALS 患者在一项调查显示，大麻被报道是适度有 效的减少食欲不振、抑郁症、疼痛、痉挛状态，流口水 等症状［21］。

2．5 抗癌作用 大麻类在肿瘤细胞的抗增殖作用在 1970 年第一次被注意到。

此后在各种癌症细胞系， 通过各种机制，大麻类作用被发现大麻类被发现有 抑制血管生成和肿瘤入侵。大麻素受体激动剂可提 升 CB 受体依赖方式的胶质细胞的分化。大麻二酚 在人类神经胶质瘤细胞引发细胞凋亡蛋白酶活化和 氧化应激。人类黑色素瘤表达CB1 和CB2 大麻素受 体［22］。激活这些受体能减少增长、增殖、血管生成和 转移，和促进小鼠黑色素瘤细胞凋亡。THC 通过激活CB2 大麻素受体，通过阻断细胞周期和诱导细胞凋亡 的过程减少人类乳腺癌细胞增殖。大麻诱导人类前 列腺癌细胞凋亡，接着通过持续激活 EＲK1 /2 导致 G1 细胞周期阻滞。THC 能体外抑制肿瘤细胞增殖。今天许多药物使用可能导致成瘾，误用和滥用， 例如鸦片、可卡因等［23］。而大麻类其潜在的滥用和 成瘾被广泛禁用，但考虑它的药物应用价值，其成分 和相关化合物应该带回临床使用。

其原因是:

(1) CB1 受体激动剂的治疗潜力是巨大的。

(2) 为局部 CB1 受体激动剂，或受体激动剂不穿透血脑屏障可以 使用;

(3) 大麻类的 CB2 受体，导致没有成瘾性，有不 同的疗效。

免疫系统是一个非常复杂的生理过程，忽 视了大麻在这样一个系统的潜在临床应用，在我们看 来，不可接受; 相反，我们需要广泛开发选择性受体激 动剂/拮抗剂。

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本文来源：当代临床医刊第32卷第3期。作者：李 卫、韩福军、赵立涛、孙宇峰、孟庆刚。转载目的是分享更多资讯信息，如作品内容、版权问题，请于30天内与小编联系，我们将第一时间核实并删除。文章内容观点归作者所有、不完全代表本站观点，不构成任何投资或应用建议，且对本声明拥有最终解释权。

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编译者/作者：Tark

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